Otizm ve Mikrobiyota İlişkisi

TANIMLAR:

• Otizm: Konuşma ve dil bozuklukları, zihinsel bozukluk, öğrenme ve motor fonksiyon bozuklukları ile karakterize karmaşık bir davranışsal sendromdur.
• Gastro İntestinal Sistemde (GİS): Ağızdan anüse kadar olan sindirim sisteminin tamamını tanımlar.
• Mikrobiyota: Mikrobiyota, “kommensal, simbiyotik ve patojenik mikroorganizmaların oluşturduğu ekolojik komünitelerdir” ve bitkilerden hayvanlara kadar incelenmiş tüm çok hücreli organizmaların iç ve dış yüzeylerinde bulunurlar. Mikrobiyota, bakteriler, arkealar, protistler, mantarlar ve virüsleri içerir. Bulundukları yere göre ‘’Bağırsak Mikrobiyotası’’, ‘’Ağız içi Mikrobiyotası’’ şeklinde isimlendirilirler. Bulundukları ve yerleştikleri yerler tesadüfi değildir. Her biri bulunduğu bölgeye özel fonksiyonlara sahiptir. Kısaca vücudumuzda yaşayan ve insan hücresi olmayan mikroorganizmaların (bakteri, mantar, virüs ve protozoa ailelerinin) toplamı olarak da tanımlayabiliriz. Aynı zamanda FLORA olarak da adlandırılır.
• Mikromiyom: Mikrobiyotayı oluşturan genom yapısını tanımlar.
• Geçirgen Bağırsak Sendromu (GBS) / Leaky Gut Syndrome (LGS): Bağırsak emilim yüzeyindeki bariyerler sayesinde bağırsaklarımız seçici geçirgen özelliğe sahiptir. Mikrobiyota biyoçeşitliliğinin azalması, patojen mikroorganizmaların artışı (Disbiyozis), ince bağırsaklarda aşırı bakteri artışı (SİBO HASTALIĞI) ve kaliteli mukus salgısının sürdürelememesi sonrasında bağırsaklarımız ‘’SEÇİCİ GEÇİRGEN’’ özelliğini yitirir. Bu tablo ile seyreden hastalıkların çatı tanımlaması GEÇİRGEN BAĞIRSAK SENDROMUDUR.
• Disbiyozis: Bağırsaklarda faydalı mikroorganizmalar (FLORA) yerine patojen mikroorganizmalarının artışını tanımlar.
• Trimester: İnsandaki 9 aylık gebelik süresinin her 3 aylık dönemlerine verilen addır.
• Fetus: Hamileliğin 9-40. haftalar arasındaki ana rahmindeki canlıya verilen addır. İlk sekiz hafta Emriyonal dönem olarak adlandırılır.
• Komensalizm: iki organizmanın kurduğu ortak yaşamda, bir canlının yarar sağladığı, diğerininse bu ortaklıktan etkilenmediği yaşam türüdür.
• Simbiyozis: iki canlının tek bir organizma gibi birbirleriyle yardımlaşarak bir arada yaşamalarıdır.
• Patojen: Hastalığa neden olan her türlü organizma ve madde.

OTİZM, alışılmadık davranışlar, çevresiyle iletişim ve ilişki kurmadaki zorluklar, çevreden gelen duyusal sinyallere ilgisizlik veya aşırı duyarlılık yanıtlarıyla karakterize bir hastalıktır (1). Otizm tanısı çoğunlukla 2-3 yaşlarında, çocuğun iletişim kurma ve beceri eksikliği nedeniyle hekime götürülmesi sonrasında konulur. Otizmde hem genetik hem de çevresel faktörler rol oynamaktadır, ancak çoğu Otizm vakası idiyopatiktir (sebebi bilinmez) (2). Otizm erkeklerde kadınlardan daha fazla gözlenir (3). Yapılan geniş ölçekli çalışmalarda her 46 canlı doğumdan birinin otistik olduğu bilinmektedir (4). Otizm oluşmasında suçlanan birçok faktör bulunmaktadır. Bunların önemli bir kısmı embriyonal ve fetal hayatta karşılaşılan durumlar, bir kısmı doğum şekli ile ilgili olanlar ve bir kısmı da doğum sonrası yaşanan süreçlerle ilişkilendirilmektedir. Hamilelik sırasında annenin enfeksiyonu, mikrobiyal kompozisyonun değişmesine ve ayrıca otizm riskinin artmasına neden olabilir. Hamilelik sırasında enfeksiyon nedeniyle hastaneye kaldırılan kadınların otistik çocuk doğurma riskinin daha yüksek olduğu belirlendi. Gebeliğin ilk trimesterindeki viral enfeksiyonlar ve ikinci trimesterdeki bakteriyel enfeksiyonlar, otistik çocuk doğurma riskinin daha yüksek olmasıyla ilişkilendirilmektedir (5).

Kang ve arkadaşları yaptıkları çalışmada, otistik çocukların önemli ölçüde daha kısa emzirme süresi yaşadıklarını rapor etmişlerdir (6). Yaklaşık 2,6 milyon çocuğu içeren nüfusa dayalı kayıttan elde edilen bilgileri kullanan İsveçli bilim insanları Urran ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, doğal vajinal doğumla karşılaştırıldığında sezaryen doğumlarda, çocukta otizm gelişme riskinin %20 daha yüksek olduğunu bildirmişlerdir (7). Pek çok otistik çocuğun, yaşamlarının ilk yıllarında yüksek dozda oral antibiyotik aldığı da bilinmektedir(2). Erken doğum, doğum şekli ve emzirme, yenidoğanların bağırsak mikrobiyal kompozisyonunu etkiler. Anne sütüyle beslenen vajinal yolla doğan bebekler en sağlıklı mikrobiyota bileşimine sahiptir. (8). Birlikte ele alındığında, çok düşük doğum ağırlığıyla erken doğan, sezaryenle doğan, anne sütü ile beslenmeyen çocuklarda otizm gelişme riskinin daha yüksek olduğu gözlenmiştir (9 ). Uzun süre hastanede yatmış olanlarda, uzun süre antibiyotik tedavisi görenlerde veya anneleri hamilelik sırasında enfeksiyon geçirenlerde çok daha yüksek oranda otizm teşhis edilmektedir (5, 10). Alam ve arkadaşlarının yaptığı geniş tabanlı epigenetik araştırmada, hamilelik sırasındaki enfeksiyonlarda, beyindeki miyelinasyonun değişmesine ve muhtemelen otizmde gözlemlendiği gibi davranış değişikliklerine neden olabileceği rapor edilmektedir (11)

Otizm ile mikrobiyota arasındaki ilişki pek çok çalışma ile ortaya konulmuştur. Bağırsaklarımız seçici geçirgen özelliğe sahiptir ve bu bariyer sayesinde birçok zararlı etkenden korunmuş oluruz.  Bağırsak bariyeri, kommensal bağırsak mikrobiyotasından, mukus tabakasından ve sıkı bağlantılarla bağlanan epitel hücrelerinden oluşur (12). Otizmlilerde bu bariyerin otizmli olmayan bireylere oranla daha fazla bozulduğu, mikrobiyata (FLORA) biyoçeşitliliğinin azaldığı, disbiyozis ve SİBO’ya daha fazla rastalandığı birçok klinik çalışmada gösterilmiştir. Aynı zamanda annede mikrobiyota çeşitliliğinin azalması, SİBO ve Disbiyozisin çocukta otizm gelişmesiyle direkt ilişkili olduğu gösterilmiştir.

Mikrobiyotanın, Gastro İntestinal Sistemde (GİS) yani ağızdan anüse kadar olan sindirim sistemi boyunca mevcut fizyolojik (sağlıklı) yapının korunmasında önemli bir rolü olduğu, bir kısım sindirim sistemi (Gıda Alerjisi, İBS, Çölyak Hastalığı, Gluten Hassasiyeti, Ülseratif Kolit, Crohn Hastalığı vb.) ve sindirim sistemi dışı hastalıklarda (Otizm, Otoimmün Artrit, Otoimmün Vaskülit, Sedef hastalığı, Dermatit, Vitiligo, Depresyon, Tip 2 Diyabet vb.) BAĞIRSAK FLORASINDA (mikrobiyotada) niteliksel ve niceliksel değişimler olduğu Mangiola ve arkadaşlarının yaptığı klinik çalışmada gösterilmiştir. (13). Mangiola ve arkadaşlarının yaptığı araştırmada, bağırsak mikrobiyotasının bozulmasının Otizmin oluşmasında, mevcut otizmin yönetilebilmesinde ve tedavisinde son derece önemli olduğunu ortaya koydular. Eldeki mevcut kanıtlar bağırsak mikrobiyotasındaki bozulmanın otizm ve duygu durum bozukluklarının gelişiminde anahtar rol oynadığını göstermektedir (13). Biriken kanıtlar, otizmli çocuklarda bağırsak mikrobiyotasının bileşimindeki değişiklikler ile hem gastrointestinal hem de nörodavranışsal semptomlar arasında bir bağlantı olduğunu göstermiştir. Otizmde bağırsak disbiyozunun geniş çapta kanıtlandığını gösterdi. (14). Otizmli birçok çocukta bağırsak geçirgenliğinde artış, genel mikrobiyota değişiklikleri ve bağırsak enfeksiyonu da dahil olmak üzere GİS fizyolojisinde anormallikler görülür. Dahası, otistikler “seçici yiyicilerdir” olarak tanımlanır ve otizm hastalarında belirli duyusal kalıpların varlığı, beslenmeyi engelleyen ana unsurlardan birini temsil edebilir. GİS bozuklukları, bağırsak mikrobiyotasının değişen bileşimi ile ilişkilidir. Bağırsak mikrobiyomu, mikrobiyotadan türetilmiş sinyal molekülleri, bağışıklık sistemi elemanları ve bağırsak hormonlarının yanı sıra vagal ve spinal afferent nöronlar aracılığıyla beyin aktiviteleriyle iletişim kurabilmektedir (15).

Mikrobiyota, insan vücudunda kolonileşen bir grup mikroorganizmadır ve bu grubun bileşimi tesadüfi değildir; Mikrobiyom terimi ise belirli bir ortamdaki tüm mikroorganizmaların genomlarını kapsar. Bu karmaşık ekosistem, konağın sağlığını önemli ölçüde etkileyen olumlu ve olumsuz ilişkiler ağıyla karakterize edilir (16). Mikrobiyota biyoçeşitliliğini oluşturan her bir üye özel fonksiyonlara sahiptir. Şimdiye kadar tüm sindirim sistemi boyunca birbirinden farklı 1054 çeşit FLORA (mikrobiyota) bakterisi tesbit edilmiştir. Hiçbir üye ait olduğu lokalizasyon dışında yerleşmez ve yaşamaz (17). Mikrobiyal bileşim yaşa, diyete, hastalıklara, coğrafyaya ve paylaşılan çevreye göre değişir (18).

Vücudun en büyük yüzeyi olan Gastro İntestinal Sistem(GİS), bağırsak bariyeriyle ayrılmış trilyonlarca mikroorganizma barındırır. Yalnızca bağırsaklarımızda yaşayan FLORA bakterisi sayısı vücudumuzun tüm hücrelerin 10 katı kadardır (19). GİS’deki tüm mikroorganizmaların da %90’ı ince ve kalın bağırsakların başlangıç kısımlarında kolonize olur (20).

Otizmde birçok yeme alışkanlıklarının, gıdalara bağlı gelişen agresif davranışların FLORA ile direkt ilgisi vardır. Disbiyozun yanı sıra GİS semptomları da Otizimli çocuklarda normal popülasyonla karşılaştırıldığında dört kat daha yaygındır. Otizmli çocuklarda en sık görülen gastrointestinal semptomun kabızlık olduğu belirlendi. Aynı yazarlar katı ısrarcı davranış ile kabızlığın ortaya çıkışı arasında da bir bağlantı buldular (21). Otistik çocuklarda GİS problemlerinin daha fazla öfke nöbetlerine, agresif davranışlara ve uyku bozukluklarına yol açtığı, GİS belirtileri olmayan otistik bireylerle karşılaştırıldığında davranışı daha da kötüleştirdiği rapor edilmiştir (22). Yapılan bir araştırmada  otistik çocuklarda gözlenen saldırganlık, kendine zarar verme veya uyku bozukluğu gibi davranış değişikliklerinin karın rahatsızlığının bir ifadesi olabileceği ileri sürülmektedir (23).

Vücudumuzda bağırsak mikrobiyotası birçok önemli işlevi yerine getirir. Birincisi, bağırsakların düzgün işleyişini sürdürerek uygun pH’ı, uygun bağırsak peristaltizmini ve düzenli bağırsak hareketi ritmini sağlar. Bağırsaklarda kolonileşen mikroorganizmalar, sindirim enzimleri salgılayarak veya karmaşık besin maddelerini daha basit organik bileşiklere ve yağ metabolizmasına dönüştürerek yalnızca gıdanın sindirimine katılmakla kalmaz, aynı zamanda sindirilmiş gıdanın emilimine de katkıda bulunur. Yukarıda belirtilen işlevlere ek olarak, bağırsak mikrobiyotası, başta B grubu olmak üzere bir kısım vitaminlerin sentezlenmesinden de sorumludur (24). Sindirilmeyen karbonhidratların (çoğunlukla diyet lifi) anaerobik fermantasyonu yoluyla bağırsak mikroorganizmaları, kolonun epitel hücresi (kolonositler) için birincil enerji kaynağı olan kısa zincirli yağ asitlerini üretir (25). Bağırsak mikrobiyotasının bir diğer önemli rolü de toksinlerin ve kanserojen bileşiklerin nötralizasyonudur (26). Ayrıca bağırsak mikroorganizmaları bağırsak bariyerini oluşturarak vücudumuzu patojenik faktörlerin nüfuzuna karşı da korur (27). Azouz ve arkadaşlarına göre yaşları 3 ile 12 arasında değişen 40 otistik çocuktan oluşan bir grupta %82,5’inde gastrointestinal semptomların görüldüğü bildirilmiştir (28). Otizmli çocuklarda kabızlık , ishal, şişkinlik, karın ağrısı, reflü, kusma, aşırı bağırsak gazı, kötü kokulu dışkı ve gıda alerjileri gibi çok çeşitli gastrointestinal semptomlar bulunur  (29). Kang ve arkadaşların yaptıkları çalışmada otistik çocuklarda bulunan düşük bakteri çeşitliliğinin gastrointestinal semptomların şiddeti ile ilişkili olduğu tesbit edilmiştir (2 )

Otizmli hastaların sindirim sistemi problemlerini tedavi etmenin en etkin ve kalıcı yöntemi FLORA NAKLİDİR (30). Sağlıklı ve biyoçeşitliliği yüksek en az bir donörden yapılacak flora nakli ile hastanın sindirim sistemi mikrobiyotası yeniden tesis edilmiş olur. Flora nakli hakkındaki tüm teknik detaylara https://www.docdrmuratkanlioz.com/flora-nakli/ linki tıklayarak ulaşabilirsiniz.

Doç Dr Murat KANLIÖZ

Genel Cerrahi Uzmanı

KAYNAKÇA:

1. Puricelli C., Rolla R., Gigliotti L., Boggio E., Beltrami E., Dianzani U., Keller R. The gut-brain-immune axis in autism spectrum disorders: A state-of-art report. Front. Psychiatry. 2022;12:755171. doi: 10.3389/fpsyt.2021.755171.
2. Kang D.W., Park J.G., Ilhan Z.E., Wallstrom G., Labaer J., Adams J.B., Krajmalnik-Brown R. Reduced incidence of Prevotella and other fermenters in intestinal microflora of autistic children. PLoS ONE. 2013;8:e68322. doi: 10.1371/journal.pone.0068322.
3. Mezzelani A., Raggi M.E., Marabotti A., Milanesi L. Ochratoxin A as possible factor trigging autism and its male prevalence via epigenetic mechanism. Nutr. Neurosci. 2016;19:43–46. doi: 10.1179/1476830515Z.000000000186.
4. Sharon G, Cruz NJ, Kang DW, Gandal MJ, Wang B, Kim YM, Zink EM, Casey CP, Taylor BC, Lane CJ, Bramer LM, Isern NG, Hoyt DW, Noecker C, Sweredoski MJ, Moradian A, Borenstein E, Jansson JK, Knight R, Metz TO, Lois C, Geschwind DH, Krajmalnik-Brown R, Mazmanian SK. Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice. Cell. 2019 May 30;177(6):1600-1618.e17. doi: 10.1016/j.cell.2019.05.004. PMID: 31150625; PMCID: PMC6993574.
5. Madore C., Leyrolle Q., Lacabanne C., Benmamar-Badel A., Joffre C., Nadjar A., Laye S. Neuroinflammation in Autism: Plausible Role of Maternal Inflammation, Dietary Omega 3, and Microbiota. Neural Plast. 2016;2016:3597209. doi: 10.1155/2016/3597209.
6. Kang D.W., Adams J.B., Gregory A.C., Borody T., Chittick L., Fasano A., Khoruts A., Geis E., Maldonado J., McDonough-Means S., et al. Microbiota Transfer Therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: an open-label study. Microbiome. 2017;5:10. doi: 10.1186/s40168-016-0225-7.
7. Urran E.A., Dalman C., Kearney P.M., Kenny L.C., Cryan J.F., Dinan T.G., Khashan A.S. Association Between Obstetric Mode of Delivery and Autism Spectrum Disorder: A Population-Based Sibling Design Study. JAMA Psychiatry. 2015;72:935–942. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2015.0846.
8. Arora S.K., Dewan P., Gupta P. Microbiome: Paediatricians’ perspective. Indian J. Med. Res. 2015;142:515–524. doi: 10.4103/0971-5916.171275.
9. Groer M.W., Gregory K.E., Louis-Jacques A., Thibeau S., Walker W.A. The very low birth weight infant microbiome and childhood health. Birth Defects Res. C Embryo Today. 2015;105:252–264. doi: 10.1002/bdrc.21115.
10. Berding K., Donovan S.M. Microbiome and nutrition in autism spectrum disorder: current knowledge and research needs. Nutr. Rev. 2016;74:723–736. doi: 10.1093/nutrit/nuw048.
11. Alam R., Abdolmaleky H.M., Zhou J.R. Microbiome, inflammation, epigenetic alterations, and mental diseases. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr Genet. 2017;174:651–660. doi: 10.1002/ajmg.b.32567.
12. Viggiano D., Ianiro G., Vanella G., Bibbo S., Bruno G., Simeone G., Mele G. Gut barrier in health and disease: focus on childhood. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2015;19:1077–1085.
13. Mangiola F, Ianiro G, Franceschi F, Fagiuoli S, Gasbarrini G, Gasbarrini A. Gut microbiota in autism and mood disorders. World J Gastroenterol. 2016 Jan 7;22(1):361-8. doi: 10.3748/wjg.v22.i1.361. PMID: 26755882; PMCID: PMC4698498.
14. Fattorusso A, Di Genova L, Dell’Isola GB, Mencaroni E, Esposito S. Autism Spectrum Disorders and the Gut Microbiota. Nutrients. 2019 Feb 28;11(3):521. doi: 10.3390/nu11030521. PMID: 30823414; PMCID: PMC6471505.
15. Ristori, M.V.; Quagliariello, A.; Reddel, S.; Ianiro, G.; Vicari, S.; Gasbarrini, A.; Putignani, L. Autism, Gastrointestinal Symptoms and Modulation of Gut Microbiota by Nutritional Interventions. Nutrients 2019, 11, 2812. https://doi.org/10.3390/nu11112812
16. Rinninella E., Raoul P., Cintoni M., Franceschi F., Miggiano G., Gasbarrini A., Mele M.C. What is the healthy gut microbiota composition? A changing ecosystem across age, environment, diet, and diseases. Microorganisms. 2019;7:14. doi: 10.3390/microorganisms7010014.
17. Douglas-Escobar M., Elliott E., Neu J. Effect of intestinal microbial ecology on the developing brain. JAMA Pediatr. 2013;167:374–379. doi: 10.1001/jamapediatrics.2013.497.
18. Vuong H.E., Yano J.M., Fung T.C., Hsiao E.Y. The Microbiome and Host Behavior. Annu. Rev. Neurosci. 2017;40:21–49. doi: 10.1146/annurev-neuro-072116-031347.
19. Redinbo M.R. The microbiota, chemical symbiosis, and human disease. J. Mol. Biol. 2014;426:3877–3891. doi: 10.1016/j.jmb.2014.09.011.
20. Singh R., Zogg H., Wei L., Bartlett A., Ghoshal U.C., Rajender S., Ro S. Gut microbial dysbiosis in the pathogenesis of gastrointestinal dysmotility and metabolic disorders. J. Neurogastroenterol. Motil. 2021;27:19–34. doi: 10.5056/jnm20149.
21. Marler S., Ferguson B.J., Lee E.B., Peters B., Williams K.C., McDonnell E., Macklin E.A., Levitt P., Margolis K.G., Beversdorf D.Q., et al. Association of Rigid-Compulsive Behavior with Functional Constipation in Autism Spectrum Disorder. J. Autism. Dev. Disord. 2017;47:1673–1681. doi: 10.1007/s10803-017-3084-6.
22. ( Iovene M.R., Bombace F., Maresca R., Sapone A., Iardino P., Picardi A., Marotta R., Schiraldi C., Siniscalco D., Serra N., et al. Intestinal Dysbiosis and Yeast Isolation in Stool of Subjects with Autism Spectrum Disorders. Mycopathologia. 2017;182:349–363. doi: 10.1007/s11046-016-0068-6.
23. Ding H.T., Taur Y., Walkup J.T. Gut Microbiota and Autism: Key Concepts and Findings. J. Autism Dev. Disord. 2017;47:480–489. doi: 10.1007/s10803-016-2960-9.
24. Valdes A.M., Walter J., Segal E., Spector T.D. Role of the gut microbiota in nutrition and health. BMJ. 2018;361:k2179. doi: 10.1136/bmj.k2179.
25. Silva Y.P., Bernardi A., Frozza R.L. The role of short-chain fatty acids from gut microbiota in gut-brain communication. Front. Endocrinol. 2020;11:25. doi: 10.3389/fendo.2020.00025.
26. Claus S.P., Guillou H., Ellero-Simatos S. Erratum: The gut microbiota: A major player in the toxicity of environmental pollutants? NPJ Biofilms Microbiomes. 2017;3:17001. doi: 10.1038/npjbiofilms.2017.1.
27. Vancamelbeke M., Vermeire S. The intestinal barrier: A fundamental role in health and disease. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017;11:821–834. doi: 10.1080/17474124.2017.1343143.
28. Azouz H.G., Zakaria N., Khalil A.F., Naguib S.M., Khalil M. Gastrointestinal manifestations and their relation to faecal calprotectin in children with autism. Gastroenterol. Rev. 2021;16:352–357. doi: 10.5114/pg.2021.111420.
29. Fulceri F., Morelli M., Santocchi E., Cena H., Del Bianco T., Narzisi A., Calderoni S., Muratori F. Gastrointestinal symptoms and behavioral problems in preschoolers with Autism Spectrum Disorder. Dig. Liver Dis. 2016;48:248–254. doi: 10.1016/j.dld.2015.11.026.
30. Kanlioz M, Ekici U, Ferhatoğlu MF. Total Gastrointestinal Flora Transplantation in the Treatment of Leaky Gut Syndrome and Flora Loss. Cureus. 2022 Nov 3;14(11):e31071. doi: 10.7759/cureus.31071. PMID: 36475195; PMCID: PMC9720094.